Nghiên cứu về chuột Cấy ghép tế bào thần kinh để xây dựng lại mạch não
Các cộng tác viên từ bốn tổ chức - Đại học Harvard, Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Trung tâm Y tế Hiệu trưởng Beth Israel (BIDMC) và Trường Y Harvard (HMS) - đã cấy ghép các tế bào thần kinh phôi thai hoạt động bình thường ở giai đoạn phát triển được lựa chọn cẩn thận vào vùng dưới đồi của những con chuột không thể phản ứng với leptin, một loại hormone điều chỉnh sự trao đổi chất và kiểm soát trọng lượng cơ thể.
Những con chuột đột biến này thường trở nên béo phì do bệnh tật, nhưng tế bào thần kinh được cấy ghép đã sửa chữa các mạch não bị lỗi, giúp chúng phản ứng với leptin và tăng cân ít hơn nhiều.
Sửa chữa ở cấp độ tế bào của vùng dưới đồi - một khu vực quan trọng và phức tạp của não điều chỉnh các hiện tượng như đói, trao đổi chất, nhiệt độ cơ thể và các hành vi cơ bản như quan hệ tình dục và hung hăng - cho thấy khả năng của các phương pháp điều trị mới đối với các tình trạng như gai cột sống Các nhà nghiên cứu cho biết chấn thương dây rốn, tự kỷ, động kinh, ALS (bệnh Lou Gehrig), bệnh Parkinson và bệnh Huntington.
“Chỉ có hai khu vực của não được biết là bình thường trải qua quá trình thay thế tế bào thần kinh quy mô lớn liên tục trong thời kỳ trưởng thành ở cấp độ tế bào - cái gọi là 'hình thành thần kinh' hoặc sự ra đời của các tế bào thần kinh mới - hành khứu giác và tiểu vùng của hồi hải mã. Jeffrey Macklis, MD, giáo sư sinh học tái tạo và tế bào gốc của Đại học Harvard, cho biết: được gọi là gyrus gyrus, với bằng chứng mới nổi về quá trình hình thành thần kinh đang diễn ra ở cấp độ thấp hơn ở vùng dưới đồi.
“Các tế bào thần kinh được thêm vào trong thời kỳ trưởng thành ở cả hai vùng nói chung là hơi nhỏ và được cho là hoạt động giống như các điều khiển âm lượng đối với tín hiệu cụ thể. Ở đây, chúng tôi đã tua lại một hệ thống mạch não cấp cao không trải qua quá trình hình thành thần kinh một cách tự nhiên và chức năng này đã khôi phục về cơ bản là bình thường. "
Hai tác giả khác của bài báo là Jeffrey Flier, hiệu trưởng Trường Y Harvard, và Matthew Anderson, giáo sư bệnh học HMS tại Beth Israel.
Năm 2005, Flier công bố một nghiên cứu cho thấy rằng một loại thuốc thử nghiệm đã thúc đẩy việc bổ sung các tế bào thần kinh mới ở vùng dưới đồi và cung cấp một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh béo phì.
Nhưng trong khi phát hiện này rất ấn tượng, các nhà nghiên cứu không chắc liệu các tế bào mới có hoạt động giống như các tế bào thần kinh tự nhiên hay không.
Phòng thí nghiệm của Macklis đã phát triển các phương pháp cấy ghép các tế bào thần kinh đang phát triển vào mạch của vỏ não của những con chuột bị thoái hóa thần kinh hoặc tổn thương tế bào thần kinh. Trong một nghiên cứu năm 2000, các nhà nghiên cứu đã chứng minh sự cảm ứng hình thành thần kinh trong vỏ não của chuột trưởng thành, nơi nó không thường xảy ra. Trong khi những thí nghiệm này và các thí nghiệm tiếp theo dường như để xây dựng lại mạch não về mặt giải phẫu, mức độ hoạt động của các tế bào thần kinh mới vẫn chưa chắc chắn.
Để tìm hiểu thêm, Flier, một chuyên gia về sinh học của bệnh béo phì, đã hợp tác với Macklis, một chuyên gia về phát triển và sửa chữa hệ thần kinh trung ương, và Anderson, một chuyên gia về mạch tế bào thần kinh và mô hình bệnh thần kinh chuột.
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng một mô hình chuột trong đó não thiếu khả năng phản ứng với leptin. Flier và phòng thí nghiệm của ông đã nghiên cứu từ lâu loại hormone này, được trung gian bởi vùng dưới đồi. Khi nghe thấy tín hiệu của leptin, những con chuột này trở nên thừa cân một cách nguy hiểm.
Nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng bốn lớp tế bào thần kinh chính cho phép não bộ xử lý tín hiệu leptin. Các nhà nghiên cứu đã cấy ghép và nghiên cứu sự phát triển và tích hợp tế bào của các tế bào tiền thân và tế bào thần kinh rất non nớt từ phôi thai bình thường vào vùng dưới đồi của chuột đột biến, sử dụng nhiều loại phân tích tế bào và phân tử.
Để đặt các tế bào được cấy ghép vào chính xác vùng bên phải của vùng dưới đồi, họ đã sử dụng một kỹ thuật gọi là kính hiển vi siêu âm độ phân giải cao, tạo ra cái mà Macklis gọi là “vùng dưới đồi chimeric” - giống như những loài động vật có các đặc điểm hỗn hợp trong thần thoại Hy Lạp.
Sau đó, các nhà nghiên cứu đã thực hiện phân tích điện sinh lý chuyên sâu về các tế bào thần kinh được cấy ghép và chức năng của chúng trong mạch nhận, tận dụng các tế bào thần kinh phát sáng màu xanh lục từ một protein sứa huỳnh quang được mang làm chất đánh dấu.
Những tế bào thần kinh non trẻ này đã sống sót sau quá trình cấy ghép và phát triển về mặt cấu trúc, phân tử và điện sinh lý thành bốn loại tế bào thần kinh trung tâm truyền tín hiệu leptin. Các tế bào thần kinh mới tích hợp chức năng vào mạch, phản ứng với leptin, insulin và glucose. Những con chuột được điều trị trưởng thành và có trọng lượng thấp hơn khoảng 30 phần trăm so với anh chị em hoặc anh chị em không được điều trị của chúng được điều trị theo nhiều cách thay thế.
Sau đó, các nhà nghiên cứu đã điều tra mức độ mà những tế bào thần kinh mới này đã được kết nối với mạch của não bằng cách sử dụng các xét nghiệm phân tử, kính hiển vi điện tử để hình dung các chi tiết của mạch và điện sinh lý kẹp miếng vá, một kỹ thuật trong đó các nhà nghiên cứu sử dụng các điện cực nhỏ để điều tra các đặc điểm của các tế bào thần kinh riêng lẻ và các cặp tế bào thần kinh chi tiết. Vì các tế bào mới được gắn nhãn bằng thẻ huỳnh quang, các nhà nghiên cứu có thể dễ dàng xác định vị trí của chúng.
Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào thần kinh mới được phát triển đã giao tiếp với các tế bào thần kinh người nhận thông qua các tiếp xúc khớp thần kinh bình thường, và đến lượt nó, não lại phát tín hiệu trở lại. Đáp ứng với leptin, insulin và glucose, những tế bào thần kinh này đã tham gia hiệu quả vào mạng lưới của não và quấn lại mạch bị hư hỏng.
“Thật thú vị khi lưu ý rằng những tế bào thần kinh phôi thai này được kết nối với độ chính xác kém hơn người ta có thể nghĩ,” Flier nói. “Nhưng điều đó dường như không quan trọng. Theo một nghĩa nào đó, những tế bào thần kinh này giống như những ăng-ten có thể ngay lập tức nhận tín hiệu leptin. Từ quan điểm cân bằng năng lượng, tôi nhận ra rằng một số lượng tương đối nhỏ các tế bào thần kinh bình thường về mặt di truyền có thể sửa chữa mạch một cách hiệu quả. "
Anderson cho biết: “Phát hiện ra rằng những tế bào phôi thai này tích hợp hiệu quả với mạch tế bào thần kinh bản địa khiến chúng tôi khá hào hứng về khả năng áp dụng các kỹ thuật tương tự cho các bệnh thần kinh và tâm thần khác mà phòng thí nghiệm của chúng tôi quan tâm”.
Các nhà nghiên cứu gọi phát hiện của họ là bằng chứng khái niệm cho ý tưởng rộng hơn rằng các tế bào thần kinh mới có thể tích hợp đặc biệt để sửa đổi các mạch phức tạp bị lỗi trong não động vật có vú.
“Bước tiếp theo đối với chúng tôi là đặt câu hỏi song song về các bộ phận khác của não và tủy sống, những bộ phận liên quan đến ALS và chấn thương tủy sống,” Macklis nói. “Trong những trường hợp này, chúng ta có thể xây dựng lại mạch trong não động vật có vú không? Tôi nghi ngờ rằng chúng ta có thể làm được. ”
Nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Khoa học.
Nguồn: Đại học Harvard
.jpg)
