Nghiên cứu về chuột khám phá manh mối di truyền về chứng lo âu

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Chicago đã phát hiện ra mối liên hệ giữa một sản phẩm phụ trao đổi chất và hoạt động của não có thể dẫn đến phương pháp điều trị mới cho chứng lo âu và các rối loạn tâm thần khác.

Trong khi kiểm tra vai trò của một gen có tên Glo1 đối với chứng lo âu, các nhà khoa học đã phát hiện ra một yếu tố ức chế mới trong não: sản phẩm phụ trao đổi chất methylglyoxal (MG). Nghiên cứu được công bố trên Tạp chí Điều tra Lâm sàng, Abraham Palmer, phó giáo sư về di truyền học ở Đại học Y Chicago và là tác giả cao cấp của nghiên cứu, cho biết những động vật có nhiều bản sao của gen Glo1 có nhiều khả năng biểu hiện hành vi giống như lo lắng trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm. .

Ông nói: “Chúng tôi đã chỉ ra rằng Glo1 có liên quan nhân quả đến hành vi giống như lo lắng, thay vì chỉ đơn thuần là tương quan.

Các thí nghiệm sâu hơn cho thấy Glo1 làm tăng hành vi giống như lo lắng bằng cách giảm mức MG. Khi các nhà nghiên cứu ức chế Glo1 hoặc tăng mức MG, nó làm giảm các hành vi lo lắng.

Năm 2005, khi so sánh các chủng chuột khác nhau đã tìm thấy mối liên hệ giữa các hành vi giống như lo lắng và Glo1, gen mã hóa enzym chuyển hóa glyoxylase 1. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó đã đặt câu hỏi về mối liên hệ và sự thiếu liên kết rõ ràng giữa glyoxylase 1 và chức năng não. hoặc hành vi khiến một số nhà khoa học hoài nghi, theo nhà nghiên cứu.

“Khi mọi người khám phá ra một gen, họ luôn cảm thấy thoải mái nhất khi khám phá ra điều gì đó mà họ đã biết,” Palmer nói. "Điều đáng báo động ở đây là đã có một khám phá về điều gì đó mà không ai biết, và do đó nó có vẻ ít thực sự đúng."

Một nghiên cứu năm 2009 từ phòng thí nghiệm Palmer’s cho rằng sự khác biệt trong biểu hiện Glo1 giữa các chủng chuột là do các biến thể số lượng bản sao, trong đó phân đoạn của bộ gen chứa gen này được lặp lại nhiều lần. Để kiểm tra giả thuyết này, tác giả chính Margaret Distler đã chèn hai, tám hoặc 10 bản sao của gen Glo1 vào các dòng chuột. Sau đó, cô chạy các thí nghiệm, chẳng hạn như thử nghiệm ngoài trời, trong đó các nhà nghiên cứu đo lường thời gian một con chuột ở giữa sân đấu so với dọc theo các bức tường, để phát hiện những thay đổi trong lo lắng.

Các nhà nghiên cứu cho biết, kết quả xác nhận rằng những con chuột có nhiều bản sao của gen Glo1 có hành vi giống như lo lắng cao hơn.

Distler, một M.D./Ph.D, cho biết: “Đây là nghiên cứu đầu tiên cho thấy rằng đó là biến thể số bản sao có khả năng thay đổi biểu hiện và hành vi của Glo1”. sinh viên trong Chương trình Đào tạo Nhà khoa học Y khoa của Trường Y khoa Pritzker.

Sau đó, các nhà nghiên cứu bắt đầu giải quyết bí ẩn về cách Glo1 ảnh hưởng đến các hành vi giống như lo lắng. Chức năng chính của Glo1 là chuyển hóa và làm giảm mức độ tế bào của MG, một chất thải của quá trình đường phân. Distler tạo ra tác dụng ngược lại bằng cách tiêm MG để tăng nồng độ của nó trong não một cách giả tạo, nhận thấy rằng việc nâng cao nồng độ MG nhanh chóng làm giảm các triệu chứng lo lắng ở chuột.

“Methylglyoxal đã thay đổi hành vi trong vòng 10 phút sau khi dùng, có nghĩa là nó khởi phát nhanh chóng. Distler nói rằng nó không thay đổi biểu hiện gen và nó không có tác động lâu dài. "Đó là bước đột phá đầu tiên của chúng tôi."

Cô nói rằng thời gian ngắn ngủi cho thấy MG có thể có ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động của tế bào thần kinh. MG cũng chứng minh tác dụng an thần ở liều cao, một dấu hiệu nhận biết của các loại thuốc kích hoạt các thụ thể GABA ức chế trên tế bào thần kinh, các nhà nghiên cứu cho biết thêm. Phối hợp với Tiến sĩ Leigh Plant, hiện tại Đại học Brandeis, các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng MG kích hoạt các thụ thể GABA-A trên tế bào thần kinh, một cơ chế ức chế trước đây chưa được biết đến.

Palmer cho biết: “Đó là một hệ thống hoàn toàn khác đang liên kết giai điệu ức chế tế bào thần kinh vào hoạt động trao đổi chất. "Hóa ra là bây giờ methylglyoxal, đã có từ khi quá trình đường phân phát triển, cũng hoạt động tại các thụ thể này, và không ai biết điều đó."

Lo lắng thường được điều trị bằng các loại thuốc kích hoạt thụ thể GABA-A, chẳng hạn như benzodiazepine và barbiturat, dễ bị lạm dụng và gây tác dụng phụ nguy hiểm. Các nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng việc nhắm mục tiêu vào tương tác Glo1 / MG có thể cung cấp một chiến lược chọn lọc hơn để giảm lo lắng bằng cách tác động tinh vi đến giai điệu ức chế.

Distler nói: “Các tác nhân thụ thể GABA-A đã có rất nhiều tác dụng phụ, chẳng hạn như an thần và hạ thân nhiệt, cũng như khả năng lạm dụng cao,” Distler nói. “Có thể dùng chất ức chế Glo1 sẽ chỉ làm tăng mức MG đến một mức tối đa nhất định. Bạn có thể có tiềm năng về tính đặc hiệu hơn, với điều kiện là bạn đang kích hoạt một hệ thống đã có sẵn, chứ không chỉ thải methylglyoxal hoặc một số tác nhân thụ thể GABA-A khác trong não. "

Các thí nghiệm sơ bộ với chất ức chế phân tử nhỏ Glo1 đã hỗ trợ lý thuyết. Tiêm chất ức chế, được phát triển bởi John Termini tại Viện Nghiên cứu Beckman của Thành phố Hy vọng, làm giảm các triệu chứng giống như lo lắng ở chuột.

“Đó là một cách khác để đánh trúng các thụ thể GABA-A này,” Palmer nói. “Chúng tôi vẫn chưa xác định được đó có phải là cách tốt hơn để thực hiện hay không, nhưng chắc chắn là khác và nó mang lại cho chúng tôi góc tấn công độc đáo vào hệ thống này và những lợi thế tiềm năng mà chúng tôi chưa đánh giá được.”

Một loại thuốc như vậy cũng có thể hữu ích trong việc điều trị chứng động kinh và rối loạn giấc ngủ, nơi mà thuốc GABA-A đã cho thấy sự thành công, ông nói thêm.

Các nhà nghiên cứu lưu ý: Mặc dù tiềm năng điều trị vẫn chưa được xác định, nhưng nghiên cứu đã xóa tan lớp sương mù xung quanh vai trò của Glo1 trong chứng lo âu bằng cách bổ sung bằng chứng hành vi và tế bào, các nhà nghiên cứu lưu ý.

“Điều thú vị là chúng tôi đã bắt đầu với các nghiên cứu di truyền kết thúc mở trên chuột và giờ chúng tôi đã bắt đầu nghiên cứu một số sinh lý học mới cơ bản mà trước đây chưa ai đánh giá cao hoặc kết hợp lại với nhau”, Palmer nói. "Bây giờ chúng tôi đang bắt đầu gặt hái một số thành quả từ những loại nghiên cứu di truyền đó để làm phong phú thêm hiểu biết của chúng tôi về các khía cạnh cổ điển hơn của sinh học."

Nguồn: Trung tâm Y tế Đại học Chicago