Làm thế nào các đột biến có thể dẫn đến tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực
Một dạng đột biến như vậy, được gọi là DISC1 - viết tắt của "Disrupt in Schizophrenia-1" - lần đầu tiên được xác định trong một gia đình lớn người Scotland có tỷ lệ cao mắc bệnh tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và trầm cảm.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng đột biến DISC1 có thể dẫn đến thay đổi cấu trúc não và suy giảm khả năng nhận thức, nhưng vẫn chưa biết chính xác điều này xảy ra như thế nào. Một nghiên cứu mới từ Li-Huei Tsai, giám đốc Viện Picower về Học tập và Trí nhớ tại Viện Công nghệ Massachusetts, cho thấy đột biến DISC1 làm suy giảm một đường truyền tín hiệu cụ thể trong các tế bào thần kinh rất quan trọng cho sự phát triển bình thường của não.
Trong một cuộc sàng lọc gen của 750 người, một số người khỏe mạnh và một số người bị rối loạn tâm thần, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy một số biến thể phổ biến của gen DISC1. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho biết, ngay cả khi những đột biến này làm gián đoạn sự phát triển bình thường của não, chúng không nhất thiết đủ để tự gây bệnh.
“Rất nhiều người có thể mang [khiếm khuyết di truyền] này, và họ có thể thực sự có một số khiếm khuyết trong quá trình phát triển não bộ. Tuy nhiên, cũng khá rõ ràng rằng bản thân nó không đủ để gây ra rối loạn tâm thần, ”Tsai nói.
“Điều đó rất phù hợp với quan điểm rằng có lẽ phải có sự kết hợp của một số biến thể di truyền khác nhau để tạo ra một kết quả có thể đo lường được trên lâm sàng.”
Trong một nghiên cứu khác được công bố vào năm 2009, Tsai và các đồng nghiệp của cô đã chỉ ra rằng gen DISC1 điều chỉnh một con đường truyền tín hiệu tế bào được gọi là Wnt, được phát hiện để kích thích sự tăng sinh tế bào gốc trong quá trình phát triển phôi thai. Quan trọng nhất về bệnh tâm thần, tín hiệu Wnt thúc đẩy sự gia tăng của các tế bào tiền thân thần kinh, là những tế bào chưa trưởng thành cuối cùng trở thành tế bào thần kinh.
Tsai nói: “Những gì chúng tôi tìm thấy là DISC1 thực sự duy trì tính toàn vẹn của tín hiệu Wnt. “Vì vậy, nếu DISC1, vì bất kỳ lý do gì, bị mất, thì tín hiệu Wnt sẽ bị suy giảm. Điều này cũng dẫn đến suy giảm khả năng tăng sinh tế bào thần kinh và sự phát triển của não. "
Tsai và các đồng nghiệp của cô đã chỉ ra rằng DISC1 điều chỉnh tín hiệu Wnt bằng cách tắt một enzym được gọi là Gsk3-beta. (Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng Gsk3-beta cũng là mục tiêu của lithium, một phương pháp điều trị phổ biến cho bệnh lưỡng cực.) “Chúng tôi đã đề xuất trong bài báo đó rằng DISC1 về cơ bản là lithium nội sinh, để duy trì tính toàn vẹn của tín hiệu Wnt,” Tsai nói.
Trong cái mới Nơron , phòng thí nghiệm của Tsai đã điều tra tác động của đột biến DISC1 trong quần thể người. Cùng với các nhà nghiên cứu từ Trung tâm Nghiên cứu Tâm thần Stanley tại Viện Broad, họ đã xác định trình tự gen DISC1 ở hơn 700 người - khoảng một nửa trong số họ bị tâm thần phân liệt hoặc rối loạn lưỡng cực, số còn lại khỏe mạnh - và xác định được một số biến thể của gen DISC1.
Tuy nhiên, không có đột biến đơn lẻ nào phổ biến hơn ở quần thể bệnh tật so với quần thể khỏe mạnh. Tsai nói: “Điều đó cho thấy rằng các biến thể DISC1 ở người không gây ra bệnh tật.
Các nhà nghiên cứu đã chọn ra bốn trong số các đột biến DISC1 phổ biến nhất và thử nghiệm tác động của chúng trên chuột, cá ngựa vằn và tế bào người. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng ba trong số những biến thể đó dẫn đến suy giảm tín hiệu Wnt. Tuy nhiên, một số đột biến được tìm thấy ở những người khỏe mạnh, vì vậy chúng không đủ để tự gây bệnh.
Biến thể thứ tư không ảnh hưởng đến tín hiệu Wnt, nhưng đã làm suy giảm khả năng di chuyển của tế bào thần kinh đến vị trí thích hợp trong quá trình phát triển não và hình thành mạch với các tế bào khác.
Tsai cho biết không có gì ngạc nhiên khi mặc dù các khiếm khuyết di truyền rõ ràng gây ra một số trục trặc ở cấp độ tế bào, nhưng chúng không phải lúc nào cũng dẫn đến bệnh tật. “Bộ não thực sự là một cơ quan đáng chú ý. Nó chỉ bằng nhựa và có khả năng rất lớn để bù đắp cho bất kỳ loại khuyết tật nào, ”cô nói.
Cô hy vọng rằng các nghiên cứu trong tương lai sẽ tiết lộ các đột biến gen khác cũng cần thiết để tạo ra bệnh tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần khác.
Nghiên cứu xuất hiện trên số ra ngày 17 tháng 11 của tạp chí Nơron.
Nguồn: Viện Công nghệ Massachusetts
