Thuốc chống loạn thần tốt hơn có thể có trên đường chân trời

Mặc dù thuốc chống loạn thần đã giúp nhiều người bị tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và rối loạn phổ tự kỷ, nhưng thuốc thường đi kèm với các tác dụng phụ nghiêm trọng do chúng tương tác với hàng chục thụ thể não khác.

Trong một nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu tại Trường Y Đại học Bắc Carolina (UNC) và Đại học California, San Francisco (UCSF) đã giải quyết được cấu trúc tinh thể có độ phân giải cao đầu tiên của thụ thể dopamine 2 (DRD2) liên kết với thuốc chống loạn thần. thuốc risperidone, dẫn đến một công cụ được chờ đợi từ lâu cho các nhà phát triển thuốc, bác sĩ tâm thần và nhà khoa học thần kinh.

Phát hiện này sẽ cho phép các nhà khoa học kích hoạt DRD2 một cách có chọn lọc, do đó có khả năng làm giảm một số lượng lớn các tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc chống loạn thần như tăng cân, lo lắng, chóng mặt, các vấn đề tiêu hóa nghiêm trọng, kích động, cử động cơ không tự chủ và nhiều tác dụng khác.

“Nếu chúng ta muốn tạo ra các loại thuốc tốt hơn, bước đầu tiên là xem thụ thể D2 trông như thế nào ở độ phân giải cao khi nó bị ràng buộc chặt chẽ với một loại thuốc”, tác giả cấp cao Bryan L. Roth, MD, Ph.D., cho biết. Michael Hooker, Giáo sư Xuất sắc về Điều trị Protein và Proteomics Dịch tại Trường Y UNC. “Hiện chúng tôi đã có cấu trúc và chúng tôi đang khám phá nó để tìm ra các hợp chất mới mà chúng tôi hy vọng có thể giúp hàng triệu người cần các phương pháp điều trị tốt hơn”.

Khoảng 30% các loại thuốc trên thị trường kích hoạt các thụ thể kết hợp với protein G trên bề mặt tế bào và kích hoạt các tín hiệu hóa học bên trong tế bào để tạo ra tác dụng điều trị của chúng.

Đối với thuốc chống loạn thần, một tác dụng là làm giảm các triệu chứng loạn thần liên quan đến tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và nhiều bệnh tâm thần khác.

Thật không may, vì các nhà khoa học chưa hiểu được sự khác biệt về cấu trúc giữa nhiều loại thụ thể khác nhau trong não, nên hầu hết các loại thuốc không thể được phát triển để chỉ nhắm vào một loại thụ thể. Thay vào đó, chúng tương tác với không chỉ DRD2 mà còn với vô số các thụ thể dopamine, serotonin, histamine và alpha adrenergic khác, dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Trong 30 năm, DRD2 đã trải qua nhiều nghiên cứu, nhưng cho đến nay các nhà nghiên cứu vẫn thiếu cấu trúc có độ phân giải cao của DRD2 gắn với một hợp chất. Risperidone là một loại thuốc chống loạn thần thường được kê đơn được phê duyệt để sử dụng cho bệnh tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và rối loạn phổ tự kỷ. Risperidone cũng là một trong số rất ít thuốc chống loạn thần ‘không điển hình’ được chấp thuận sử dụng cho trẻ em.

Roth cho biết: “Với cấu trúc có độ phân giải cao này, chúng tôi dự đoán việc phát hiện ra các hợp chất tương tác với DRD2 theo những cách cụ thể quan trọng đối với các hoạt động điều trị hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn.

Theo truyền thống, các nhà nghiên cứu thường nghiên cứu cấu trúc hóa học của protein bằng kỹ thuật gọi là tinh thể học tia X. Họ sử dụng nhiều phương pháp khác nhau để khiến protein ngưng tụ thành mạng tinh thể được đóng gói chặt chẽ, sau đó bắn tia X vào tinh thể và cuối cùng tính toán cấu trúc của protein từ các dạng nhiễu xạ thu được.

Tuy nhiên, để protein DRD2 kết tinh trong khi vẫn gắn kết với thuốc là điều không thể trong nhiều thập kỷ vì các thụ thể nổi tiếng là các protein hay thay đổi - nhỏ, dễ vỡ và thường chuyển động khi chúng liên kết với các hợp chất.

Để vượt qua những thách thức kỹ thuật, nhóm nghiên cứu đã tiến hành một loạt các nghiên cứu miệt mài trong nhiều năm để thu hút DRD2 kết tinh trong khi liên kết chặt chẽ với risperidone.

Sau khi có hình ảnh độ phân giải cao, họ có thể thấy rằng risperidone liên kết với DRD2 theo một cách hoàn toàn bất ngờ. Các nhà nghiên cứu của UCSF thực hiện mô hình tính toán thêm cho thấy rằng chế độ ràng buộc của risperidone là không thể đoán trước được. Họ đã phát hiện ra một túi chưa từng thấy trước đây trên cơ quan thụ cảm có thể được nhắm mục tiêu để tạo ra các loại thuốc chọn lọc hơn.

“Bây giờ chúng ta có thể thấy sự khác biệt về cấu trúc giữa các thụ thể tương tự, chẳng hạn như thụ thể dopamine D4 và DRD2, chúng tôi có thể hình dung các phương pháp mới để tạo ra các hợp chất chỉ liên kết với DRD2 mà không tương tác với hàng chục thụ thể não khác.” Daniel Wacker, Ph.D., đồng tác giả của nghiên cứu cho biết. “Đây chính xác là loại thông tin chúng tôi cần để tạo ra liệu pháp trị liệu an toàn và hiệu quả hơn”.

Những phát hiện mới được công bố trên tạp chí Thiên nhiên.

Nguồn: University of North Carolina Health Care