Nghiên cứu về chuột cho thấy lý do tại sao uống rượu quá mức có thể dẫn đến nghiện rượu

Theo một nghiên cứu trên chuột của các nhà khoa học tại Trường Y Đại học Stanford, một loại enzyme bị trục trặc có thể là lý do khiến việc uống rượu say làm tăng tỷ lệ nghiện rượu.

Các nhà khoa học đã xác định một công việc chưa từng biết trước đây được thực hiện bởi enzyme ALDH1a1 ở chuột. Tiến sĩ Jun Ding, phó giáo sư phẫu thuật thần kinh và tác giả cao cấp của nghiên cứu cho biết, khám phá cuối cùng có thể giúp định hướng phát triển các loại thuốc giúp dập tắt cảm giác thèm uống rượu.

Các loại thuốc hiện có để điều trị chứng nghiện rượu có nhiều kết quả khác nhau. Ví dụ, Disulfiram (Antabuse) và các chất tương tự hoạt động bằng cách gây ra các tác dụng phụ khó chịu, bao gồm khó thở, buồn nôn, nôn mửa và đau đầu, nếu người dùng uống rượu.

Ding nói: “Nhưng những loại thuốc này không làm giảm cảm giác thèm ăn - bạn vẫn có cảm giác thèm uống.

Trong nghiên cứu mới, được xuất bản trong Khoa học, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc ngăn chặn hoạt động ALDH1a1 ở chuột khiến mức độ tiêu thụ và ưa thích rượu tăng lên mức tương đương với mức được quan sát thấy ở những con chuột đã trải qua một vài lần uống rượu say. Khôi phục mức ALDH1a1 đã đảo ngược hiệu ứng này.

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các đột biến trong gen ALDH1a1 có liên quan đến chứng nghiện rượu, nhưng lý do của điều này rất ít người biết đến, theo Ding.

Một phát hiện quan trọng trong nghiên cứu mới là trong một số tế bào thần kinh có liên quan mạnh mẽ đến các hành vi gây nghiện, ALDH1a1 là một phần thiết yếu của dây chuyền lắp ráp sinh hóa chưa từng được biết đến trước đây để sản xuất một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng gọi là GABA. Chất dẫn truyền thần kinh là các chất hóa học liên kết với các thụ thể trên tế bào thần kinh, thúc đẩy hoặc ức chế hoạt động truyền tín hiệu trong các tế bào đó.

GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của não. Trước đây người ta cho rằng GABA chỉ được tạo ra trong não động vật có vú thông qua một dây chuyền lắp ráp sinh hóa khác không liên quan đến ALDH1a1.

Trong khi GABA được sản xuất rộng rãi khắp não bộ, dây chuyền sản xuất GABA mới do nhóm Ding xác định chỉ được quan sát thấy ở một nhóm tế bào thần kinh được biết là có vai trò mạnh mẽ trong việc gây nghiện.

Phát hiện mới có ý nghĩa lâm sàng to lớn vì một loại thuốc có thể tăng tổng hợp GABA thông qua dây chuyền lắp ráp thay thế này - bằng cách tăng mức ALDH1a1 trong não - có khả năng khôi phục sự cân bằng trong mạch thần kinh vốn bị loại bỏ bởi uống quá nhiều rượu mà không gây nguy hiểm. Ding giải thích, nâng cao mức GABA ở những nơi khác trong não.

Một chất dẫn truyền thần kinh khác, dopamine, làm tăng tốc cái gọi là mạch phần thưởng của não, có liên quan đến tất cả các loại hành vi gây nghiện, từ lạm dụng cocaine, morphine và rượu cho đến cờ bạc cưỡng bức.

Mạch phần thưởng là một mạng lưới các tế bào thần kinh và các kết nối hướng dẫn hành vi của mỗi cá nhân bằng cách mang lại những cảm giác thú vị như một phần thưởng cho việc ăn, ngủ, quan hệ tình dục và kết bạn. Các thành phần chính của mạch này được cung cấp năng lượng bởi dopamine.

Cho đến gần đây, các nhà khoa học thần kinh cho rằng mỗi loại tế bào thần kinh trong não chỉ có thể giải phóng một chất dẫn truyền thần kinh. Nhưng trong một nghiên cứu được công bố trên Thiên nhiên vào năm 2012, Ding, khi đó là học giả sau tiến sĩ tại Trường Y Harvard, và các đồng nghiệp của ông đã chứng minh rằng các tế bào thần kinh sản xuất dopamine cũng có thể sản xuất và giải phóng các loại chất dẫn truyền thần kinh khác, bao gồm cả GABA. Các tế bào này không chỉ sản xuất cả dopamine và GABA, mà còn giải phóng chúng đồng thời.

“Chúng tôi tự hỏi GABA đang làm gì ở đó,” Ding nói. "Tại sao một tế bào thần kinh cần hai chất dẫn truyền thần kinh?"

Anh ấy cũng có một câu hỏi khác: “Tất cả chúng ta thường gặp phải vô số tình huống nhận thưởng mà không bị nghiện,” anh ấy nói. “Mỗi khi tôi xuất bản một bài báo, các tế bào thần kinh sản xuất dopamine của tôi trở nên điên cuồng, nhưng tôi không bị nghiện. Tại sao không?"

Để tìm hiểu xem liệu GABA trong các tế bào sản xuất dopamine có thể liên quan đến chứng nghiện hay không, Ding và nhóm nghiên cứu của ông ban đầu đã cố gắng kiểm tra tác dụng của GABA bằng cách ngăn chặn quá trình sản xuất của nó thông qua dây chuyền lắp ráp thông thường trong khi chỉ kích thích các tế bào sản xuất dopamine trong não chuột. Trước sự ngạc nhiên của họ, các phương pháp đã được thử nghiệm này không thể làm giảm mức GABA trong các tế bào này hoặc ảnh hưởng của chất dẫn truyền thần kinh trên các tế bào thần kinh hạ lưu gần đó.

Tò mò, Ding bắt đầu tìm kiếm tài liệu để xem có cách nào khác mà các hệ thống sinh học tạo ra GABA hay không. Ông biết được rằng trong thực vật, GABA có thể được sản xuất thông qua một dây chuyền lắp ráp sinh hóa khá tách biệt với dây chuyền thông thường mà não bộ của chúng ta sử dụng trước đây.

Ông phát hiện ra rằng một bước trong con đường sản xuất GABA thay thế này được thực hiện bởi một họ các enzym, aldehyde dehydrogenase, được biết đến nhiều hơn vì có liên quan đến quá trình phân hủy rượu.

Ding cũng phát hiện ra rằng aldehyde dehydrogenase không chỉ được biểu hiện ở gan, nơi hầu hết rượu chúng ta uống được chuyển hóa, mà ở một số bộ phận của não mà Ding trông giống về mặt giải phẫu với các tế bào thần kinh sản xuất dopamine nuôi mạch phần thưởng. Nhóm nghiên cứu đã xác minh rằng thành viên gia đình cụ thể đang làm việc trong các tế bào sản xuất dopamine đó là ALDH1a1.

Sử dụng các phương pháp phòng thí nghiệm tiên tiến để làm suy giảm hoạt động ALDH1a1 ở chuột, các nhà khoa học đã thấy mức GABA trong các tế bào thần kinh sản xuất dopamine giảm xuống, giống như khi những con chuột có hoạt động ALDH1a1 bình thường trải qua nhiều lần uống nhiều rượu - tương đương với việc uống rượu say.

Trong các thử nghiệm hành vi, những con chuột thiếu ALDH1a1 cho thấy mức độ thích và uống rượu tăng lên giống như những con chuột “nghiện rượu” bình thường khác. Những tác động này đã được đảo ngược bởi các thao tác làm tăng mức ALDH1a1 ở chuột.

Ding cho biết anh ấy nghĩ rằng sự đồng giải phóng của GABA với dopamine và đặc tính ức chế của GABA, có thể là điều ngăn cản những cảm giác thú vị hàng ngày khiến hầu hết chúng ta trở nên nghiện các hành vi tạo ra chúng.

Ông nói: Các đột biến trong ALDH1a có thể khiến một số người nghiện rượu bằng cách vô hiệu hóa phanh này trên máy móc phần thưởng của chúng tôi.

Phòng thí nghiệm của ông hiện đang khám phá xem liệu các cơ chế phân tử tương tự có thể hoạt động ở các dạng nghiện khác hay không.

Nguồn: Trường Y Đại học Stanford