Nghiên cứu về chuột thực hiện một bước lớn để hướng tới thuốc chống trầm cảm có tác dụng nhanh
Một nghiên cứu mới lần đầu tiên đã mô tả cách các SSRI bắt đầu hành động của chúng bằng cách nhắm mục tiêu vào một loại tế bào thần kinh cụ thể. Các phát hiện, được công bố tuần trước trên tạp chíNơron, có thể cung cấp một con đường dẫn đến các loại thuốc chống trầm cảm mới không chỉ an toàn hơn khi sử dụng so với những loại hiện có mà còn có tác dụng nhanh hơn.
Trong 30 năm qua, những viên thuốc như Prozac hoặc Zoloft - được gọi chung là chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc, hoặc SSRI - đã cung cấp cho hàng triệu người một cách để trút bỏ lớp áo trầm cảm nặng nề.
Những loại thuốc này được thiết kế để tăng khả năng tiếp cận của tế bào thần kinh với serotonin, một chất hóa học giúp não điều chỉnh một số cảm xúc. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu vẫn chưa biết chính xác cách thức hoạt động của các loại thuốc để điều chỉnh hoạt động hóa học sai lầm của não hoặc cách làm cho chúng hoạt động tốt hơn.
Tiến sĩ Lucian Medrihan, người dẫn đầu nghiên cứu, giải thích rằng mặc dù các SSRI hiện có có thể tạo ra tác dụng vừa phải trong vòng vài giờ hoặc thậm chí vài phút, nhưng hầu hết mọi người không thực sự cảm thấy tốt hơn cho đến khi họ đã sử dụng thuốc trong một khoảng thời gian đáng kể. Medrihan là cộng sự nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của nhà thần kinh học và là Tiến sĩ Paul Greengard từng đoạt giải Nobel.
Sự chậm trễ trong hành động là một nhược điểm lớn khi điều trị trầm cảm lâm sàng. Thuốc cũng có thể gây ra một loạt các tác dụng phụ khó chịu, bao gồm buồn nôn, chóng mặt, tăng cân và rối loạn chức năng tình dục.
Các nhà nghiên cứu cho biết ý tưởng cơ bản đằng sau SSRI tương đối đơn giản. Khi một tế bào thần kinh tiết ra serotonin để truyền tín hiệu cho một tế bào khác, nó thường tái hấp thu lượng chất dẫn truyền thần kinh dư thừa, ngăn không cho nó tồn tại trong không gian nơi hai tế bào thần kinh gặp nhau.
Các loại thuốc can thiệp vào bước lau này, về cơ bản là kéo dài tín hiệu. Tuy nhiên, những gì xảy ra tiếp theo là một điều khó hiểu đối với các nhà khoa học thần kinh, vì sự phức tạp nội tại của bộ não.
Ít nhất 1000 loại tế bào thần kinh có thể bị ảnh hưởng bởi sự gia tăng serotonin và không phải tất cả chúng đều phản ứng theo cùng một cách -
một số bị kích hoạt chẳng hạn, trong khi những người khác bình tĩnh lại.
“Đó là bởi vì có 14 loại thụ thể serotonin hiện diện trong nhiều tổ hợp khác nhau trong các tế bào thần kinh khác nhau,” Tiến sĩ Yotam Sagi, một cộng sự nghiên cứu cấp cao tại phòng thí nghiệm của Greengard cho biết. Cách một tế bào phản ứng với chất dẫn truyền thần kinh phụ thuộc vào sự di chuyển của các thụ thể mà nó mang theo.
Sagi và Medrihan bắt đầu xác định các bước phân tử sớm nhất mà SSRIs kiềm chế chứng trầm cảm. Để thu hẹp phạm vi tìm kiếm, họ đã mài dũa trên một vùng não được gọi là gyrus gyrus, và trên một nhóm tế bào cụ thể gọi là tế bào thần kinh biểu hiện cholecystokinin (CCK), mà họ nghi ngờ bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi serotonin do SSRI gây ra.
Sử dụng một kỹ thuật gọi là tinh chế ái lực ribosome dịch mã, được phát triển tại Rockefeller bởi Nathaniel Heintz và Greengard, Sagi đã có thể xác định các thụ thể serotonin có trên tế bào CCK.
Ông nói: “Chúng tôi đã có thể chứng minh rằng một loại thụ thể, được gọi là 5-HT2A, rất quan trọng đối với hiệu quả lâu dài của SSRIs, trong khi loại kia, 5-HT1B, làm trung gian cho việc bắt đầu hiệu ứng của chúng.”
Tiếp theo, Medrihan thiết lập một loạt các thí nghiệm phức tạp để xem liệu anh ta có thể bắt chước phản ứng SSRI bằng cách điều khiển các tế bào thần kinh CCK ở chuột sống hay không.
Ông đã ngăn chặn hoạt động của những tế bào này bằng hóa trị liệu, một kỹ thuật giúp có thể bật hoặc tắt các tế bào thần kinh theo ý muốn, và đặt các tấm điện cực nhỏ bên trong não chuột. Sau đó, ông theo dõi quá trình bắn của các tế bào thần kinh khác trong gyrus gyrus.
“Chỉ 5 năm trước, nghiên cứu này sẽ không khả thi,” ông nói về các phương pháp liên quan.
Kết quả không thể nhầm lẫn: khi các tế bào thần kinh CCK của chuột bị ức chế, các đường dẫn thần kinh tương tự làm trung gian cho các phản ứng với SSRI sẽ sáng lên. Khi nhắm mục tiêu vào các tế bào này, các nhà khoa học dường như đã tạo lại một phản ứng giống Prozac nhanh chóng mà không cần đến thuốc.
Họ cũng thực hiện các thí nghiệm hành vi bằng cách đặt những con chuột vào một hồ bơi và theo dõi các kiểu bơi của chúng.
Sau khi các tế bào thần kinh CCK im lặng trong một thời gian ngắn, hành vi của những con vật này, vốn không nhận được bất kỳ loại thuốc nào, tương tự như ở những con chuột khác sau khi điều trị bằng Prozac: Chúng bơi với niềm say mê kéo dài.
Greengard nói rằng nghiên cứu giải quyết một câu hỏi quan trọng trong lĩnh vực này. Ông nói: “Nhiều loại khớp thần kinh khác nhau trong não sử dụng serotonin làm chất dẫn truyền thần kinh của chúng.
“Một vấn đề quan trọng là xác định vị trí trong vô số tế bào thần kinh mà thuốc chống trầm cảm bắt đầu tác dụng dược lý của chúng.”
Các phát hiện, xác định các tế bào thần kinh CCK trong gyrus hàm là địa điểm quan tâm, sẽ nâng cao hiểu biết của các nhà khoa học về cách hoạt động của thuốc chống trầm cảm SSRI, và “cũng sẽ tạo điều kiện phát triển các nhóm thuốc mới mạnh và chọn lọc,” Greengard nói.
Các liệu pháp tương lai như vậy có lẽ sẽ hoạt động nhanh hơn các SSRI hiện có và cũng có thể tạo ra ít tác dụng phụ hơn.
Nguồn: Đại học Rockefeller
