Trong nghiên cứu về chuột, các mảng bám có liên quan đến bệnh Alzheimer gần như bị xóa sổ
Theo các nhà nghiên cứu, các hợp chất này là amyloid beta hoặc A-beta peptide; peptit là protein, nhưng chiều dài ngắn hơn.
Khi peptide A-beta tích tụ quá nhiều trong não, chúng có thể tạo thành mảng, đây là dấu hiệu của bệnh Alzheimer.
“Những con chuột này là hình mẫu cho dạng bệnh Alzheimer’s mạnh nhất và tạo ra lượng peptide A-beta cao nhất. Mức giảm 90% này là mức giảm A-beta lớn nhất đã được báo cáo cho đến nay bằng cách điều trị các mô hình động vật bằng thuốc hoặc thao tác di truyền, ”Sung Ok Yoon, Ph.D., phó giáo sư sinh hóa phân tử và tế bào tại bang Ohio cho biết Trường đại học và tác giả chính của nghiên cứu.
Theo nghiên cứu, chìa khóa để giảm các peptide A-beta là loại bỏ một loại enzyme có tên là jnk3.
Enzyme này kích thích một protein sản xuất peptit A-beta, cho thấy rằng khi hoạt động jnk3 cao, sản xuất peptit A-beta tăng lên, làm tăng cơ hội tích tụ và hình thành các mảng.
Jnk3 là một enzym điều chỉnh các protein mục tiêu của nó, thay đổi các đặc tính của protein. Protein tiền chất amyloid (APP), sản xuất peptit A-beta, đã được biết đến là có thể biến đổi trong não của bệnh Alzheimer. Yoon và các đồng nghiệp của cô cũng phát hiện ra rằng jnk3 điều chỉnh APP, dẫn đến kích thích sản xuất peptit A-beta.
Trong khi Alzheimer’s ảnh hưởng đến hơn 5 triệu người Mỹ, nguyên nhân của nó vẫn chưa được biết rõ. Mặc dù các nhà khoa học vẫn chưa xác định được liệu peptide A-beta có trong mảng gây ra bệnh Alzheimer hay hình thành do hậu quả của bệnh, các mảng này có liên quan đến sự suy giảm nhận thức tiến triển.
Trong nghiên cứu này, Yoon và các đồng nghiệp của cô đã xóa gen jnk3 khỏi những con chuột mang các đột biến được tìm thấy ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu.
Trong sáu tháng, sản xuất peptide A-beta đã giảm 90%, với mức giảm 70% được thấy ở những con chuột 12 tháng.
Khi các nhà nghiên cứu thấy rằng việc loại bỏ jnk3 làm giảm đáng kể các peptide A-beta, họ cũng tìm kiếm các tác động lên chức năng nhận thức ở chuột 12 tháng.
Họ phát hiện ra rằng chức năng nhận thức được cải thiện đáng kể, đạt 80% mức bình thường, trong khi chức năng nhận thức ở chuột mô hình bệnh là 40% bình thường.
Số lượng tế bào não, hoặc tế bào thần kinh, ở chuột bị bệnh Alzheimer cũng được tăng lên khi xóa jnk3, đạt 86% giá trị ở chuột bình thường, trong khi số lượng tế bào thần kinh chỉ là 74% ở chuột mô hình Alzheimer.
Các nhà khoa học cũng kiểm tra xem liệu các mô hình biểu hiện RNA trong não chuột có bị thay đổi khi jnk3 bị xóa hay không. Các nhà nghiên cứu giải thích rằng mô hình này cho các nhà khoa học biết liệu các tế bào có đang hoạt động như mong đợi hay không. Sự biểu hiện của các gen cần thiết cho việc sản xuất hoặc tổng hợp protein mới, đã giảm đáng kể trong não của người mẫu Alzheimer so với não chuột bình thường.
“Rất nhiều tế bào thần kinh đã ngừng sản xuất protein. Và khi chúng tôi xóa jnk3, việc sản xuất protein tổng thể của tế bào thần kinh đã đạt rất gần mức bình thường, ”Yoon nói.
Theo nhóm nghiên cứu, các thí nghiệm trong quá trình nuôi cấy tế bào thần kinh cũng cho thấy peptit A-beta tắt quá trình sản xuất protein mới bằng cách kích hoạt một loại enzym khác có tên là AMP kinase (AMPK). AMPK thường được kích hoạt khi các tế bào bị đói chất dinh dưỡng, chẳng hạn như ngay trước bữa ăn. Vì lý do đó, AMPK là một mục tiêu phổ biến trong các bệnh liên quan đến việc cơ thể sử dụng glucose và chất béo để trao đổi chất, chẳng hạn như bệnh tiểu đường loại 2, các nhà nghiên cứu giải thích.
Các nhà nghiên cứu quan sát thấy rằng, sau khi được kích hoạt, AMPK cuối cùng làm im lặng một chuỗi các phản ứng hóa học được gọi là con đường mTOR, điều khiển quá trình tổng hợp protein mới trong nhiều loại tế bào. Hiện tượng này khởi động phản ứng căng thẳng trong lưới nội chất (ER), là máy tổng hợp protein có trong mỗi tế bào.
“Điều thú vị là, nó đã được công bố rằng khi ứng suất ER được tạo ra, điều đó có thể kích hoạt jnk3,” Yoon nói.
Điều đó khiến nhà nghiên cứu và các đồng nghiệp của cô ấy đề xuất một mô hình để mô tả giả thuyết của họ. Việc kích hoạt jnk3 liên tục bởi căng thẳng ER cho phép một chu kỳ bất lợi bắt đầu và chu kỳ này trở nên mạnh mẽ hơn theo thời gian, cô nói, giải thích rằng một vấn đề sinh lý chưa được xác định làm tăng hoạt động của jnk3, dẫn đến sản xuất ban đầu các peptit A-beta từ APP.
Các peptit này kích thích enzym AMPK, enzym này ngăn chặn quá trình sản xuất protein mới theo con đường mTOR. Việc sản xuất protein giảm dẫn đến căng thẳng ER, và điều này làm tăng hoạt động của jnk3. Ngay từ đầu, các hoạt động jnk3 gia tăng dẫn đến việc sản xuất nhiều A-beta hơn, tạo thêm “lực đẩy” cho chu kỳ, Yoon giải thích.
“Vì vậy, xung quanh và xung quanh nó diễn ra, mạnh mẽ hơn bao giờ hết. Những kết quả này cho thấy jnk3 là chìa khóa duy trì chu kỳ, ”cô nói.
Để kiểm tra giả thuyết, các nhà nghiên cứu đã điều trị các mô não chuột sống bằng một loại thuốc ngăn chặn con đường mTOR hoặc một loại thuốc khác gây ra stress ER. Cả hai phương pháp điều trị đều làm tăng đáng kể sản xuất peptide A-beta trong vòng 9 giờ, nhưng chỉ khi jnk3 xuất hiện, cô nói. Khi kiểm tra dữ liệu của con người, các nhà nghiên cứu quan sát thấy mô não bị bệnh Alzheimer cho thấy mức độ căng thẳng ER tăng cao.
Mặc dù vẫn còn thiếu một liên kết - tình trạng bệnh lý tạo ra căng thẳng ngay từ đầu - Yoon cho biết việc chứng minh rằng peptide A-beta ngăn chặn sản xuất protein mới cho thấy những cách suy nghĩ mới về điều trị bệnh Alzheimer.
Yoon cho biết: “Thực tế là chúng tôi phát hiện ra rằng quá trình tổng hợp protein bị ảnh hưởng rất nhiều bởi bệnh Alzheimer, mở ra một cánh cửa cho phép chúng tôi thử nhiều loại thuốc đã được phát triển cho các bệnh tiến triển mãn tính khác có chung tính chất sản xuất protein bị ảnh hưởng này,” Yoon nói.
Yoon cũng hy vọng sẽ kiểm tra xem liệu chất ức chế jnk3 phân tử nhỏ có thể cải thiện chức năng nhận thức ở chuột mắc bệnh Alzheimer hay không.
Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nơron.
Nguồn: Đại học Bang Ohio
